Östrogen receptor nedbrytande behandling

Huvuddragen inom benvävnadens reglering besitter beneath dem senaste år kartlagts, samt för tillfället utvecklas medicin till för att minska nedbrytningshastigheten alternativt mot samt tillsammans med återskapa ben [1].

Benvävnaden omvandlas ständigt genom
modellering, inom vilken benets storlek samt grövre morfologi ändras
remodellering – enstaka process liksom svarar på grund av omsättning från skelett samt frisättning från kalcium samt fosfat.

Det existerar just remodelleringen från moget ben liksom existerar involverad nära uppkomst från benskörhet.

Benvävnadens sammansättning
Benvävnaden bildas från osteoblaster, mesenkymala celler likt närmast existerar relaterade mot dentin- samt cementbildande celler inom tanden dock även mot fibroblaster inom huden.

Ben bildas inledningsvis genom för att osteoblaster syntetiserar typ I-kollagena fibrer tillsammans med identisk uppbyggnad vilket hudens samt slemhinnornas kollagen. Benmatrixen består mot 90 andel från kollagen samt detta existerar sammansättningen från dem återstående proteinerna såsom fullfölja benet unikt [2]; liksom modell är kapabel nämnas för att osteokalcin samt bensialoprotein existerar unika till skelettet.

Osteoblasterna bildar även stora mängder från tillväxtfaktorer såsom transforming growth factor-β (TGF-β) samt insulinliknande tillväxtfaktorer (IGF-I, -II) vilka inkorporeras inom den mineraliserade benvävnaden samt sedan används liksom signalmolekyler nära remodelleringsprocessen.
Vissa osteoblaster bildar detta kompakta benet samt enstaka sektion innesluts beneath benbildningen inom detta samt förändras mot sålunda kallade osteocyter, såsom tillsammans med hjälp från enstaka mängd cellutlöpare inne inom benvävnaden bildar en nätverk tillsammans med cellutlöpare ifrån osteoblaster.

Osteocyternas cellutlöpare misstänks härbärgera mekanoreceptorer såsom kunna uppleva från tryck vid skelettet samt överföra detta mot osteoblasterna, likt då ökar benbildningen inom området.

Osteoklaster bryter ned ben
Hos ett frisk myndig individ omsätts 10 andel från skelettet varenda tid – mer inom trabekulärt än inom kompakt ben – vilket existerar förklaringen mot för att metabola bensjukdomar såsom postmenopausal osteoporos framför allt drabbar ben tillsammans relativt massiv proportion trabekulärt ben likt mot modell kotor samt underarmsben [3].

Processen startar tillsammans med för att osteoklaster bryter ned detta mineraliserade benet tillsammans med mekanismer vilket inledningsvis inbegriper upplösning från mineralkristallerna samt såsom sedan följs från enzymatisk nedbrytande process från proteinerna inom benmatrixen (Figur 1A) [4]. Observera alltså för att bennedbrytning ständigt omfattar såväl urkalkning liksom matrixnedbrytning samt för att detta ej finns något sätt för att in vivo enbart urkalka skelettet.

Demineraliseringen sker genom surgörning likt möjliggörs genom för att osteoklaster besitter både ett protonpump samt enstaka kloridjonkanal inom den sektion från cellen liksom kallas »ruffled border« samt liksom bildas genom veckning från cellmembranet inom resorptionslakunen. Matrixnedbrytningen existerar ett resultat från frisättning från proteolytiska enzymer in inom resorptionslakunen. Dessa enzymer existerar inkomplett kända även angående oss vet för att katepsin K äger ett viktig roll.

då den flerkärniga osteoklasten resorberar ben adhererar den mot ben tillsammans enstaka sugkoppsliknande mekanism såsom kallas »sealing zone« (adhesionzon). Molekylärt medieras adhesionen från ett bindning mellan vitronektinreceptorer inom osteoklastens cellmembran samt osteopontin, likt existerar en från dem flera icke-kollagena proteinerna inom benmatrixen. Hur enstaka osteoklast vet vilken sektion från skelettet likt behöver remodelleras existerar helt okänt, liksom även hur cellen vet då processen skall avslutas.

detta existerar även okänt vilka molekylära förändringar likt besitter skett inom ett benvävnad såsom behöver remodelleras, dock detta brukar förklaras tillsammans »materialtrötthet«.

Osteoklaster existerar en slags ljus blodkropp
Mångkärniga, jättestora osteoklaster, liksom existerar dem enda celler vilket är kapabel avbryta ned ben, bildas genom sammanslagning från flera enkärniga hematopoetiska prekursorceller, såsom antingen är kapabel utvecklas mot osteoklast, makrofag alternativt dendritisk fängelse [5, 6].

Idag vet oss för att osteoklasten existerar ett leukocyt. Styrningen från prekursorcellernas tillväxt samt överlevnad beror vid aktivering från receptorn c-Fms tillsammans cytokinen macrophage colony-stimulating factor (M-CSF). Den specifika differentieringen mot osteoklast kräver aktivering från receptorn RANK (receptor activator of NF-kB) tillsammans den TNF (tumor necrosis factor)-relaterade cytokinen RANKL, samt aktivering från immunglobulinliknande receptorer kopplade mot dem membranbundna signalproteinerna DAP12 samt FcRγ (Figur 1B).

Vilka ligander vilket aktiverar detta senare systemet vet oss ännu ej dock dem utgörs sannolikt från ligander bildade från både osteoklaster samt osteoblaster. Aktivering från dem tre komponenterna c-Fms, RANK samt DAP12/FcRγ leder mot aktivering från intracellulära signalsystem såsom transkriptionsfaktorena NF-kB samt NFAT2, från vilka den senare betraktas vilket »huvudregulator« från osteoklastbildningen.

Detta leder sedan mot formulering från enstaka mängd gener likt behövs till progenitorcellernas differentiering mot osteoklaster samt till dessa cellers funktioner vilket mot modell protonpump, kloridjonkanal, katepsin K samt kalcitoninreceptor. mot massiv sektion sker detta inom hematopoetisk vävnad, dock inom en visst skede frisätts osteoklastprogenitorceller, inom likhet tillsammans övriga hematopoetiska celler, mot cirkulationen var dem återfinns inom monocytfraktionen.

tillsammans ett homingprocess vilket existerar okänd utträder cellerna ur flaska inom benhinnor samt uppträder idag såsom enkärniga osteoklastprogenitorer inom benhinnor (periost). denna plats kunna dem slutgiltigt aktiveras således för att dem sammansmälter mot flerkärniga, benresorberande osteoklaster. Osteoklaster finns således endast vid benytor samt inom Haverska osteonsystem inom kompakt ben.

detta faktum för att skelett bryts ned både beneath fysiologiska samt patologiska betingelser från ett fängelse vilket existerar många nära besläktad tillsammans med immunkompetenta celler samt för att den aktiveras från molekyler liksom inledningsvis upptäckts inom immunsystemet, såsom RANK, immunglobulinliknande receptorer, DAP12 samt FcRγ, besitter lett mot utvecklandet från osteoimmunologi liksom ett speciell nisch inom benbiologin [7].

Stromaceller samt osteoblaster styr
I benmärgen finns ej bara hematopoetiska celler utan även således kallade stromaceller, multipotenta celler såsom kunna utvecklas mot bland annat fettceller, broskceller alternativt osteoblaster.

ifall stromaceller aktiveras från benresorptionsstimulerande hormoner likt paratyreoideahormon (PTH) samt 1,25(OH)2-vitamin D3 (vitamin D3) uttrycker dem molekyler likt M-CSF samt RANKL [4-6]. Via direktkontakt mellan stromaceller samt dem progenitorceller likt är kapabel utvecklas mot osteoklaster, makrofager alternativt dendritiska celler aktiveras progenitorcellerna längs den osteoklastiska sträcka tillsammans hjälp från M-CSF samt RANKL.

då osteoklastprogenitorceller slutgiltigt aktiveras mot flerkärniga osteoklaster inom periost alternativt endost existerar detta osteoblaster vid benytan, aktiverade tillsammans PTH alternativt vitamin D3, liksom etablerar direktkontakt tillsammans med progenitorcellerna samt sedan slutligt differentierar dessa mot osteoklaster tillsammans med hjälp från RANKL, M-CSF samt aktivering från DAP12/FcRγ.
detta existerar således ej osteoklastprogenitorceller vilket uttrycker receptorer till resorptionsstimulerande hormoner utan mesenkymala osteoblaster samt stromaceller, vilket fanns många oväntat samt svårt för att förstå då detta upptäcktes.

Osteoblasten bestämmer således hur många ben vilket bör bildas samt den reglerar även bildandet från osteoklaster samt därmed benresorptionsaktiviteten. detta existerar förklaringen mot för att PTH beneath vissa betingelser (långvarigt höga nivåer) leder mot ökad benresorption samt beneath andra (intermittent förhöjda nivåer) mot ökad benbildning. detta existerar ej bara PTH samt vitamin D3 såsom reglerar benresorption via stromaceller samt osteoblaster utan detta gäller även till benresorptionsstimulerande cytokiner likt interleukin-1 (IL-1) samt TNF liksom till kininer samt prostaglandiner.

Remodellering – en reglerat samspel
När osteoklasterna äger avslutat resorptionen uppträder osteoblaster inom resorptionslakunen [1].

beneath normala fysiologiska betingelser bildas lika många nytt ben vilket osteoklasterna resorberat samt oss behåller kvantiteten benmassa oförändrad (Figur 2A). Hos enstaka frisk individ äger man beräknat för att remodellering pågår vid 1–2 miljoner enstaka ombyggnadsställen inom dem 220 ben vilket utgör skelettet. Nedbrytningsprocessen tar 3 mot 4 veckor medan den efterföljande nybildningen tar 2 mot 4 månader.

Hur kopplingen mellan resorption samt benbildning molekylärt regleras existerar ej känt, dock frisättning från osteoblaststimulerande signalmolekyler likt TGF-β samt IGF ifrån benmatrix agerar troligen enstaka betydande roll.

Remodellering nära postmenopausal osteoporos
Postmenopausal osteoporos definieras vilket negativt resultat från benmassa grundlig mer än 2,5 standarddeviationer jämfört tillsammans med unga kvinnor inom identisk population.

Tillsammans tillsammans enstaka modifierad arkitektur från bentrabeklerna leder den minskade benmassan mot ökad fara på grund av fragilitetsfraktur [8, 9]. fara till minskad benmassa existerar särskilt upphöjd på grund av kvinnor inom samband tillsammans med samt efter menopaus. Efter 65-årsåldern existerar risken till minskad benmassa lika massiv hos män samt kvinnor samt drabbar då både trabekulärt samt kortikalt ben.

Den snabbt insättande postmenopausala benförlusten beror vid minskande östrogennivåer samt kunna även uppträda hos kvinnor vilket premenopausalt drabbas från minskande östrogennivåer. Den postmenopausala benförlusten beror vid för att antalet remodelleringsställen drastiskt besitter ökat samt för att osteoblaster ej förmår för att innehåll ut resorptionslakunerna helt samt hållet (Figur 2).

Dessa förändringar beror vid minskade östrogennivåer vilket dels leder mot ökad bildning från osteoklaster samt dels mot minskad stimulans från osteoblasternas benbildande förmåga. från dessa anses den ökade resorptionen existera maximalt betydelsefull.
för att resorptionsaktiviteten ökar nära minskad östrogeninsöndring anses mot massiv sektion bero vid minskad aktivering från dem östrogenreceptorer liksom finns inom osteoklaster samt osteoblaster [10, 11].
Förutom den accelererade benförlusten nära östrogenbortfall sker detta hos både män samt kvinnor ett successiv minskning från bentätheten beneath detta naturliga åldrandet.

Denna åldersbetingade benförlust beror dels vid ökad resorption, dock orsakas även från för att den kopplade benbildningen efter resorptionsfasen avtar tillsammans med stigande ålder. Utöver hypogonadismen anses enstaka negativ kalciumbalans tillsammans minskade nivåer från vitamin D samt mild sekundär hyperparatyreoidism leda mot ökad resorption. vilket såsom orsakar den avtagande osteoblastaktiviteten existerar ej känt.

detta kunna röra sig angående minskade mängder tillväxtfaktorer inom benmatrixen, alternativt mindre mängd mesenkymala prekursorer tillsammans med förmåga för att utdifferentiera mot mogna osteoblaster. Den huvudsakliga osteoporosens patogenes kunna därför sammanfattas likt sålunda för att östrogenbortfallet nära menopaus leder mot enstaka abrupt ökad resorption. tillsammans med tiden leder ett negativ kalciumbalans mot enstaka ännu mera tydlig resorption.

Konsekvensen från detta förvärras från för att åldrandet leder mot för att skelettets förmåga för att svara upp tillsammans med fräsch benbildning efter resorption försämras. Benmassan reducerar successivt, trabekler försvinner samt hållfastheten reducerar drastiskt.

Verkningsmekanismer till skelettspecifika farmaka
Med förståelse ifall dem cellbiologiska processer vilket styr skelettomsättningen äger en antal olika medicin framställts med
sikte vid för att minska förlusten från benvävnad nära remodellering, samt för att eventuellt behärska bygga upp nytt ben [12].

Flera från dessa medicin besitter även genomgått stora fas III-studier inom vilka dem uppenbart demonstrerat sig äga förmåga för att ej bara öka bentätheten utan även minska risken till frakturer. Idag besitter oss fem olika typer från skelettspecifika medicin inregistrerade likt samtliga demonstrerat sig minska frakturrisken (Tabell I).

Bisfosfonater
Bisfosfonater, derivat från naturligt förekommande pyrofosfater, besitter enstaka struktur inom vilken numeriskt värde organiska fosfatgrupper existerar förenade via syre inom stället på grund av kol.

Detta fullfölja strukturen stadig. dem skiljer sig endast inom hur den centrala sidokedjan existerar utformad, vilket påverkar absorptionsmöjligheten samt hur potenta dem existerar tillsammans med avseende vid osteoklasthämning.
Bisfosfonater binder mot skelettmatrixen [13] samt tas upp från aktiva osteoklaster, påverkar deras metabolism samt orsakar apoptos. dem allra första bisfosfonaterna bildar sannolikt toxiska ATP-metaboliter inne inom osteoklasternas cytoplasma medan dem senare, mera potenta aminoinnehållande bisfosfonaterna troligen utövar sin resultat genom för att hindra steg inom kolesterolmetabolismen.
Samtliga bisfosfonater besitter förmåga för att inhibera osteoklastaktiviteten.

Deras nytta nära osteoporosbehanling existerar därför för att dem bromsar den resorptiva fasen inom remodelleringen. dem är kapabel ej bygga upp skelett, bara skydda benmassa. ej desto mindre äger bisfosfonater uppenbart demonstrerat sig minska antalet nya frakturer inom högriskgrupper.

Östrogener blev östrogenliknande SERM
Östrogenbortfallet efter menopaus leder mot hastig benförlust, samt östrogensubstitution fanns länge standardbehandlingen.

Randomiserade studier visar för att hormonbehandling efter menopaus bevarar benmassan samt leder mot färre frakturer. eftersom behandling under lång tid tillsammans östrogener efter övergångsålder till närvarande existerar omdiskuterat vid bas från biverkningsrisken besitter användandet från östrogen till för att förebygga osteoporos inom princip upphört. inom stället äger detta skett enstaka unik läkemedelsutveckling inom detta zon samt detta finns idag en antal preparat tillsammans förmåga för att selektivt utöva östrogenliknande effekter inom olika målorgan, således kallade selective estrogen receptor modulators (SERM).

Dessa substanser testas vid olika målorgan såsom skelett, bröstkörtel, endometrium samt hjärta–kärl. på grund av närvarande finns detta en sådant medicin vid marknaden, raloxifen, tillsammans med dokumenterat frakturförebyggande utfall inom kota [14].

PTH
detta plats oerhört förvånande då detta visades för att bisköldkörtelhormon (PTH) kunde stimulera bencellerna för att forma nytt ben, eftersom förhöjda PTH-nivåer nära hyperparatyreoidism anses artikel ett sektion från patogenesen till sekundär osteoporos nära dessa sjukdomstillstånd.

angående man injicerar intakt PTH alternativt aminoterminala fragment (minst aminosyrorna 1–34) intermittent, mot modell vilket enstaka daglig spruta, leder detta mot ett markant ökad benformation endostealt samt trabekulärt samt minskat antal frakturer [15]. detta existerar ej bara osteoblaster inom befintliga remodelleringscykler likt stimuleras utan uppenbarligen även osteoblaster vid ytor likt ej besitter varit utsatta till osteoklastaktivitet.
enstaka konstant förhöjd nivå från cirkulerande PTH leder mot för att osteoblaster uttrycker RANKL vid sina ytor samt detta leder mot ökad osteoklastaktivitet.

angående man inom stället administrerar PTH pulsatilt leder detta mot för att identisk målcell, osteoblasten, inom stället på grund av för att befrämja resorption blir anabol samt producerar nytt ben. identisk målcell, identisk receptor samt identisk ligand, dock diametralt motsatta svar beroende vid hur cellerna ser sitt kemisk budbärare i kroppen. detta pågår idag enstaka stark jaktverksamhet vid dem exakta mekanismerna på grund av för att vandra vidare inom tillväxt från potenta anabola osteoporosläkemedel.

Strontium
Senast inom raden från medicin tillsammans förmåga för att minska risken på grund av fragilitetsfrakturer existerar strontium, såsom äger förmåga för att binda mot hydroxiapatit liksom substitut på grund av kalciumjonen.

Nyligen äger numeriskt värde välgjorda läkemedelsprövningar demonstrerat för att strontiumbehandling leder mot färre frakturer [16]. Strontium möjligen utövar numeriskt värde olika effekter inom skelettet; dels enstaka antiresorptiv samt dels eventuellt enstaka anabol resultat. Svårigheten tillsammans med strontiumstudier existerar för att bentäthetsmätningarna blir falskt förhöjda. Teorin ifall enstaka sammansatt konsekvens utgår ifrån uppgifter tillsammans biokemiska markörer var man dels ser enstaka minskning från resorptionsmarkörerna beneath behandlingen, vilket signalerar enstaka hämmad osteoklasteffekt, dock även enstaka ökad mängd formationsmarkörer.

Kalcium samt vitamin D3
Kalcium samt vitamin D3 besitter ständigt varit enstaka hörnsten inom osteoporosbehandlingen.

beneath 1990-talet gjordes en antal randomiserade prövningar vilket visade vid ljus frakturreduktion tillsammans med kalcium- samt vitamin D-behandling. Tydligast existerar detta demonstrerat hos äldre postmenopausala kvinnor. detta äger diskuterats om mekanismen existerar enstaka sänkning från PTH-nivåerna, samt därmed minskad resorption, alternativt angående D-vitamintillskott leder mot förbättrad muskelstyrka samt balans samt därmed färre fallolyckor.

Emellertid äger detta beneath dem senaste numeriskt värde år publicerats en antal studier såsom ej lyckats reproducera den förmodade frakturförebyggande effekten nära behandling tillsammans med kalcium samt vitamin D3. Studierna existerar förvisso kraftigt kritiserade på grund av sina upplägg samt bortfall dock detta måste idag anses tvivelaktigt för att behandla osteoporospatienter tillsammans med enbart kalcium samt vitamin D3.

Viktigt existerar dock för att notera för att kalcium samt vitamin D ständigt bör ges inom kombination då man behandlar tillsammans med andra skelettspecifika farmaka. Detta gäller både bisfosfonater, SERM, PTH samt strontium. Den egentliga orsaken mot detta existerar för att samtliga läkemedelsstudier såsom ligger mot bas på grund av inregistrering från osteoporosläkemedel existerar gjorda tillsammans ytterligare tillskott från kalcium samt vitamin D, detta önskar yttra mot enstaka positiv kalciumbalans samt inom avsaknad från antagen vitamin D-brist.
*
potenziell bindningar alternativt jävsförhållanden: Östen Ljunggren bedriver utöver grundtjänsten konsultverksamhet inom personlig firma.

Uppdragen innefattar föreläsningar, internetutbildning, rådgivning samt prövningar till nästa företag: AstraZeneca AB, Merck skarp &Dohme AB, Eli Lilly Sweden AB, Aventis Farma AB, Nycomed AB, Leo, Roche AB, Amgen AB, Novartis AB. Inga aktier alternativt tillgångar ägs inom något från ovanstående företag.
*
möglich bindningar alternativt jävsförhållanden, Ulf Lerner: Inga uppgivna.

Läkartidningen 40/2006

Lakartidningen.se

21 september 2011

Skelettet byggs ständigt angående, samt man äger beräknat för att ungefär 10 andel byts ut varenda kalenderår. Denna process, var gammalt ben byts ut mot nytt, startar tillsammans för att detta bildas ett därför kallad jättecell likt existerar specialinriktad vid för att behärska avbryta ned benets beståndsdelar.

Cellen kallas osteoklast [Ref 1] och bildas genom för att flera små celler ifrån benmärgen träffar sig samman.

När detta gamla benet avlägsnats genom osteoklasternas benresorptionsprocess uppträder celler likt bildar nytt ben inom detta resorberade området, därför kallade osteoblaster [Ref 2]. Osteoblaster förmå ej bara forma ben, utan existerar även dem celler såsom styr bildandet från osteoklaster.

en antal olika hormoner besitter visats äga innebörd till för att styra detta. maximalt känt är östrogen [Ref 3], var bristande vid östrogen existerar den vanligaste orsaken mot först benskörhet (osteoporos [Ref 4]).

Svenska studier ifrån Uppsala besitter demonstrerat att A-vitamin [Ref 5], liksom egentligen existerar en slags kemisk budbärare i kroppen, påverkar benomsättningen samt för att höga nivåer från A-vitamin ökar risken på grund av osteoporos samt frakturer.

tillsammans hjälp från organodlad benvävnad visar idag Ulf Lerner tillsammans med medarbetare inom en sysselsättning inom Journal of Biological Chemistry för att A-vitamin existerar ett kraftfull stimulator från osteoklastbildning samt benresorption, samt för att detta orsakas från för att A-vitamin huvudsakligen stimulerar bildning från substansen RANKL [Ref 6] i osteoblaster.

Denna substans existerar sedan ansvarig till osteoklastbildning. A-vitamin är kapabel verka via flera olika receptorer, samt umeåforskarna visar även för att receptorn RAR [Ref 7]a existerar den likt överför resorptionseffekten.

A-vitamin tillhör den lag från hormoner liksom är kapabel tränga in inom celler samt påverka dem via receptorer likt direkt styr generna inom kärnan.

mot denna samling från hormoner hör även stresshormonet kortison [Ref 8]. inom normala fall stimulerar kortison nedbrytande process från ben, samt höga kortisonnivåer existerar den största riskfaktorn på grund av sekundär osteoporos, dock forskarna visar för tillfället för att dessa numeriskt värde hormoner (kortison samt A-vitamin) tar ut varandras effekter då detta gäller bildning från RANKL samt benresorption.

Detta tyder vid för att detta existerar förhållandet mellan nivåerna från A-vitamin samt kortison såsom är kapabel visa ifall ett individ existerar inom farozonen till bennedbrytning samt frakturer alternativt ej, snarare än nivåerna från kortison samt A-vitamin inom sig.

Läs mer ifall Ulf Lerners forskningsprojekt ”Nedbrytning samt uppbyggnad från benvävnad” i
Umeå universitets forskningsdatabas

[Ref 9]För mer data, kontakta gärna Ulf Lerner på 
telefon 090-785 62 90 
mobiltelefon 070-651 91 03 
e-post ulf.lerner@odont.umu.se

Referens:
Retinoids uppmuntra Periosteal Bone Resorption bygd Enhancing the Protein RANKL, a Response Inhibited bygd Monomeric Glucocorticoid Receptor.

Conaway HH, Pirhayati A, Persson E, Pettersson U, Svensson O, Lindholm C, Henning P, Tuckermann J, Lerner UH. J Biol Chem. 2011 Sep 9;286(36):31425-36. Epub 2011 Jun 29.

Länk mot fulltext:
[Ref 10]

warning Denna nyhet existerar några tid äldre samt detta är kapabel finnas nyare undersökning angående identisk material. Använd gärna vår sökfunktion!